Die ältesten archäologischen Zeugnisse menschlichen Lebens stammen aus der Zeit von 3500 bis 3000 v. Chr. Ab 500 v. Chr. besiedelten die Saladoiden die Antillen. Ihnen folgten ab 600 n. Chr. die Arawak und ab dem 9. Jahrhundert schließlich die Kariben.

Kolumbus erreichte die Insel als erster Europäer auf der Hinfahrt seiner zweiten Reise am 4. November 1493. Er nannte sie Guadalupe nach dem spanischen Wallfahrtsort Nuestra Señora de Guadalupe, da er den Mönchen dort versprochen hatte, eine Insel so zu benennen. Die Kariben wehrten sich jedoch zunächst erfolgreich gegen die Spanier.

Erst 1635 gelang es den Franzosen, Guadeloupe zu kolonisieren. 1664 wurde die Insel der Französischen Westindienkompanie übertragen. Nach deren Auflösung 1674 übernahm die französische Krone die Verwaltung der Kolonie. Die französischen Kolonialherren errichteten eine Plantagenwirtschaft. Sie bauten vor allem Zuckerrohr und Kaffee an. Die Auseinandersetzungen mit den Kariben endeten mit deren Deportierung auf die Nachbarinsel Dominica. Als Arbeitskräfte ließen sich die neuen Herren Menschen aus Afrika bringen, die im Rahmen des transatlantischen Sklavenhandels mit Sklavenschiffen in die Neue Welt verschleppt wurden. Statistisch gesehen überlebte ein Sklave auf einer Plantage sieben Jahre. Die Sklaven afrikanischer Herkunft stellten schließlich die Mehrheit der Bevölkerung der Kolonie.

Während des Siebenjährigen Krieges drangen auf Guadeloupe im Februar 1759 britische Einheiten ein und nahmen die Insel vom 23. April 1759 bis 10. Februar 1763 in Besitz. Im Zuge der Französischen Revolution von 1789 wurde die Sklaverei in den französischen Kolonien und damit auch in Guadeloupe im Februar 1794 aufgehoben. Großbritannien nutzte die neue politische Lage und besetzte im April 1794 die Inseln. Es wurde dabei von den Plantagenbesitzern unterstützt, die die Umsetzung der deklarierten Aufhebung der Sklaverei verhindern wollten. Die britische Besatzung wurde jedoch von französischen Truppen unter Führung des Nationalen Kommissars für Guadeloupe, Victor Hugues, bald vertrieben. Dieser setzte dabei auch auf die Unterstützung der befreiten Sklaven. Hugues regierte als Kommissar die Inseln von 1794 bis 1798.

Napoléon führte die Sklaverei am 20. Mai 1802 wieder ein. Zwei schwarze Truppenführer, Delgres und Ignace, stellten sich mit ihren Soldaten Napoleons Truppen entgegen und ließen ihr Leben im Kampf um die Freiheit. Die Überlebenden wurden gehängt.

In den Napoleonischen Kriegen eroberte Großbritannien Guadeloupe am 4. Februar 1810 erneut und trat es am 3. März 1813 an König Karl XIII. von Schweden und seine Nachkommen als Kompensation für die Eigentumsverluste des Kronprinzen Karl XIV. ab, die er als Verbündeter gegen Napoleon erlitten hatte. Im Frieden von Paris gab Schweden die Insel 1814 gegen Zahlung von 24 Millionen Franc wieder an Frankreich zurück. Mit dem Geld wurden 1815 die Staatsschulden zurückgezahlt, und der König erhielt dafür eine jährliche Geldrente. Diese sogenannte Guadeloupe-Rente wurde bis 1983 im schwedischen Staatshaushalt veranschlagt und danach durch Erhöhung des Haushalts für die königliche Hofhaltung abgelöst. Zu dieser Zeit betrug sie 300.000 Kronen.

Am 8. Februar 1843 wurde Guadeloupe von einem großen Erdbeben erfasst, bei dem es zur fast vollständigen Zerstörung von Pointe-à-Pitre kam und etwa 6000 Menschen starben. Die wiederhergestellte Ordnung der Sklaverei wurde zunehmend instabil. Mehr und mehr Sklaven flüchteten sich in die Wälder und es gab häufig Aufstände. Inzwischen traten auch Menschenrechtler wie Victor Scoelcher auf den Plan. Nach der Revolution von 1848 wurde die Sklaverei durch das Décret d'abolition de l'esclavage vom 27. April 1848 in allen französischen Besitzungen endgültig abgeschafft.

Viele ehemalige Sklaven waren nicht mehr bereit, auf den Plantagen zu arbeiten. Um den Plantagenbetrieb aufrechterhalten zu können, wurden deshalb freie Kontraktarbeiter vor allem in Indien angeworben und nach Guadeloupe gebracht. Der Plantagenbesitzer bezahlte die Überfahrt, dafür mussten die Kontraktarbeiter zwischen drei und fünf Jahre auf seiner Plantage arbeiten. Dann waren sie frei und konnten zurückkehren oder in Guadeloupe bleiben. Insgesamt kamen zwischen 1854 und 1889 auf diese Weise 42.000 Inder nach Guadeloupe.

Ende des 19. Jahrhunderts räumte Frankreich der schwarzen Bevölkerung das Wahlrecht ein. 1470 dieser neuen französischen Bürger ließen im Ersten Weltkrieg ihr Leben für Frankreich. Auch vom Zweiten Weltkrieg war Guadeloupe betroffen. Nach Frankreichs Kapitulation flohen junge Freiwillige unter Lebensgefahr von der Insel und schlossen sich den Alliierten und General de Gaulle an.

Am 19. März 1946 wurde Guadeloupe zum Überseedépartement (Département d'Outre Mer/DOM) Frankreichs. Seitdem ist es keine Kolonie mehr; es wird auf allen Gebieten als integraler Bestandteil des Mutterlandes betrachtet und seine Einwohner werden von staatlicher Seite als Franzosen betrachtet. Auf die gesellschaftlichen und kulturellen Unterschiede zum Mutterland wird dabei wenig Rücksicht genommen, vielmehr wird die vollständige Assimilation angestrebt.

Als Antwort auf diese Politik entstanden in den 1980er Jahren nationale Bewegungen, die eine Loslösung von Frankreich anstreben. Diese betonen die Eigenständigkeit der antillanischen Kultur und verwenden etwa in Radiosendungen ausschließlich das Kreolische anstelle von Französisch. Vor allem aber sind die Independentisten bestrebt, die Eigenverantwortlichkeit der Bevölkerung für ihr Land zu entwickeln. Der Großteil der Bevölkerung lehnt jedoch eine Unabhängigkeit von Frankreich ab.