Eine Legende erzählt, dass Brüssel bereits im 6. Jahrhundert entstanden sein soll. Das erste mal urkundlich erwähnt wird die Siedlung jedoch erst im Jahr 966. Die weitere Stadtentwicklung schritt dann ab dem Jahr 977 voran, als eine Burg und eine Kapelle errichtet wurden. Unter der Herrschaft Herzog Heinrichs I. (1190–1235)von Brabant wurde 1225 begonnen, die alte romanische Stiftskirche durch die heutige gotische Basilika zu ersetzen. 1229 verlieh er dem Ort das Stadtrecht, woraufhin der erste, 4 km lange Mauerring gebaut wurde, der außer der Handwerkersiedlung um den Grote Markt auch die Basilika umschloss und das herzogliche Schloss auf dem Koudenberg.Ab 1420 entstanden das Rathaus und die ersten Zunfthäuser am Großen Markt. 1430 erbte Philipp der Gute, Herzog von Burgund, das Herzogtum Brabant. Er machte Brüssel zur Hauptstadt seines Burgunderreiches. Im Jahr 1477 verbinden sich die Häuser Burgund und Habsburg durch eine Hochzeit von Maria von Burgund mit Maximilian von Habsburg. Margarete von Österreich verlegte die belgische Hauptstadt nach Mechelen, dochim Jahr 1531 wird Brüssel erneut zur Hauptstadt von Burgund.

Unter Philipp II gerät der Großteil Belgiens unter spanisch-niederländische Herrschaft, gegen welche es jedoch mehrere Aufstände gibt. Die Aufstände werden jedoch niedergeschlagen, und es bildet sich die Union von Utrecht. Die Protestanten wurden vom spanischen Statthalter verfolgt, so dass viele Menschen Brüssel den Rücken kehrten, und somit der wirtschaftliche Niedergang der Stadt besiegelt war. Im Jahr 1648 erreichen die nördlichen Niederlande ihre Unabhängigkeit, während der südliche Teil des Landes, und somit auch Brüssel, unter spanischer Herrschaft bleibt. Ab Mitte des 17. Jahrhunderts wollen die Franzosen ihre Vormachtstellung in Europa ausbauen und erobern Teile Belgiens. Der Große Markt von Brüssel wird während eines Bombardements im Jahr 1695 fast komplett zerstört. Anfang des 18. Jahrhunderts kommt es zum Spanischen Erbfolgekrieg, in dem die Habsburger wieder die Herrschaft über Brüssel erlangen.

Ende des 18. Jahrhunderts wird zwar die Unabhängigkeit von den Habsburgern erreicht, kurz darauf marschieren jedoch die Franzosen ein. Mit der Niederlage Napoleons in Waterloo endet auch die französische Herrschaft im Jahr 1815. Wilhelm I von Oranien vereinigt daraufhin wieder die südlichen und die nördlichen Niederlande. Es kommt in der Folge jedoch häufig zu Konflikten, so dass sich der südliche Teil während der Belgischen Revolution abspaltet und den Staat Belgien bildet. Durch die neue Rolle als Hauptstadt eines unabhängigen Staates und durch die Industrialisierung Belgiens im 19. Jahrhundert erlebte Brüssel einen deutlichen Aufschwung. Die Bevölkerung wuchs merklich, auch infolge der starken Zuwanderung aus der Wallonie und Frankreich. 1932 – 1938 wurde Brüssel zweisprachig. Straßennamen, Stadtteile und Bahnhöfe des öffentlichen Nahverkehrs sind seitdem konsequent zweisprachig beschildert, sofern die Namen nicht in beiden Landessprachen übereinstimmen. In den beiden Weltkriegen bleibt Brüssel vor Schäden weitgehend verschont.